Thuận Châu tên địa phương còn gọi là Mường Muổi là một mảnh đất hình thành từ rất sớm. Một loạt các di chí khảo cổ thuộc loại hình di chỉ thềm sông, hang động, mái đá được phát hiện ở Thuận Châu cho ta thấy những đặc điểm cư trú của các bộ lạc săn bắn, hái lượm của thời đại đá mới, điều đó chứng tỏ nơi đây đã có người Việt cổ sinh sống.

Dưới thời Pháp thuộc, có một thời gian Thuận Châu bị đặt dưới chế độ quân quản. Năm 1895, Thuận Châu thuộc tỉnh Vạn Bú (được tách từ tỉnh Hưng Hoá); năm 1904 tỉnh Vạn Bú đổi thành tỉnh Sơn La. Sau chiến dịch Tây Bắc 1952, Thuận Châu trực thuộc tỉnh Lai Châu. Đến tháng 2 năm 1954, Thuận Châu trực thuộc tỉnh Sơn La.

Đến năm 1955 thành lập khu Tự trị Thái - Mèo, bỏ cấp tỉnh, Thuận Châu trực thuộc khu Tự trị. Ngày 27/12/1962, tại kỳ họp thứ 5 Quốc hội khóa II đã ra Nghị quyết đổi tên khu Tự trị Thái - Mèo thành khu tự trị Tây Bắc, lập lại 2 tỉnh Sơn La, Lai Châu và thành lập tỉnh Nghĩa Lộ; huyện Thuận Châu thuộc tỉnh Sơn La. Đến năm 2003 toàn huyện có 34 xã: Bản Lầm, Bó Mười, Bon Phặng, Chiềng Bằng, Chiềng Bôm, Chiềng Khoang, Chiềng La, Chiềng Ly, Chiềng Ngàm, Chiềng Pấc, Chiềng Pha, Co Mạ, Co Tòng, É Tòng, Liệp Muội, Liệp Tè, Long Hẹ, Muổi Nọi, Mường Bám, Mường Giàng, Mường Khiêng, Mường É, Mường Sại, Nậm Ét, Nậm Lầu, Nong Lay, Pá Lông, Phổng Lái, Phổng Lặng, Phổng Lập, Púng Tra, Thôm Mòn, Tông Cọ, Tông Lạnh và 1 thị trấn Thuận Châu, huyện lỵ đặt tại Thị trấn Thuận Châu.

Thực hiện Nghị quyết số 43/2002/NQ - HĐND ngày 11/1/2002 của Hội đồng nhân dân tỉnh Sơn La khóa XI - kỳ họp thứ 5, về xây dựng phương án điều chỉnh địa giới hành chính một số huyện, xã của tỉnh do ảnh hưởng di dân tái định cư xây dựng nhà máy thủy điện Sơn La. Ngày 2 tháng 12 năm 2003, chuyển 25.911 ha diện tích tự nhiên và 26.659 nhân khẩu gồm toàn bộ các xã Mường Giàng, Chiềng Bằng, Mường Sại, Liệp Muội, Nặm Ét, Chiềng Khoang của huyện Thuận Châu về huyện Quỳnh Nhai quản lý. Đến nay huyện Thuận Châu có 28 xã và 01 thị trấn.